Антиоксидантный фермент оказался эффективным в терапии ишемии/реперфузии

Иллюстрация. Защита почки. Дизайнер — Елена Хавина, пресс-служба МФТИ

Российские ученые из Института биофизики клетки РАН, Научно-исследовательского института морфологии человека и Московского физико-технического института показали эффективность антиоксиданта пероксиредоксина для лечения синдрома ишемии/реперфузии почек мышей. Результаты исследований  опубликованы   в журнале Cell and Tissue Research.

Антиоксиданты против ишемии/реперфузии

Для поддержания нормального функционирования живого организма тканям необходим постоянный приток кислорода и питательных веществ вместе с кровью. Снижение кровоснабжения тканей  ( ишемия ) может привести к кислородному голоданию и закислению тканей, нарушению проницаемости их мембран, а в конечном итоге  — к серьезному повреждению живой ткани. Ишемия может возникнуть вследствие различных причин, таких как кровопотеря, травма, сужение сосудов, изменение артериального давления или сердечного ритма. Наиболее чувствительны к ишемии почки, нервная ткань и миокард.

Восстановление кровоснабжения (реперфузия) в поврежденных тканях, однако, не приводит к их регенерации, а наносит еще больший вред из-за повышения концентрации  активных форм кислорода , которое ведет к еще большему повреждению клеток из-за развития  окислительного стресса . Патологический рост концентрации активных форм кислорода может запускать клеточную смерть  ( апоптоз ).

Несмотря на успехи в медицине, синдром ишемии/реперфузии является одним из ключевых факторов развития патологий органов. Например, ишемия/реперфузия почек может привести к острой почечной недостаточности, которая  в 50% случаев ведет к смерти   пациента. Поскольку повреждения тканей при ишемии/реперфузии связаны в том числе с окислительным стрессом, одним из наиболее привлекательных подходов в терапии ишемии/реперфузии является применение  антиоксидантных средств . Антиоксиданты уменьшают концентрацию активных форм кислорода и, как следствие, подавляют окислительный стресс.

Высокую эффективность проявляют антиоксидантные ферменты, в частности белки семейства пероксиредоксинов (Peroxiredoxins  — Prxs). Пероксиредоксины нейтрализуют  пероксиды   (вид активных форм кислорода), а также участвуют в передаче клеточных сигналов. Среди шести известных на сегодняшний день пероксиредоксинов наибольший интерес представляет пероксиредоксин 6 (Prx6) благодаря его способности нейтрализовать самый широкий спектр пероксидов как неорганической, так и органической природы.

Рисунок. Кристаллическая структура человеческого пероксиредоксина 6 (AS Rose et al. (2018) NGL viewer: web-based molecular graphics for large complexes. Bioinformatics). Источник:  RCSB PDB

Терапия ишемии/реперфузии почек у мышей

Авторы работы показали эффективность Prx6 при лечении ишемии/реперфузии почек мышей. Ученые моделировали у мышей ишемию/реперфузию почек, в результате этого в контрольной группе (без лечения) на четвертые сутки погибало около 80% животных. Ишемия/реперфузия сопровождалась отеком, переполнением кровью сосудов кровеносной системы почек мышей, дегенерацией почечных канальцев, а также ростом концентрации маркеров повреждения почек и факторов транскрипции, отвечающих за развитие воспалительного процесса. Однако если за 15 минут до ишемии мышам вводили Prx6, более 60% животных выживало, а патологические и морфологические изменения в почках мышей были гораздо меньше. В  качестве контроля ученые синтезировали также мутантную форму Prx6 без пероксидазной активности, то есть структура модифицированного белка оставалась прежней, но вот нейтрализовать пероксиды он уже не мог. Введение такого белка за 15 минут до ишемии/реперфузии не давало положительных результатов. Поэтому можно заключить, что терапевтический эффект Prx6 связан именно с его пероксидазной активностью.

«Мы обнаружили, что внутривенно введенный Prx6 при ишемии/реперфузии почек преимущественно обнаруживается в кровяном русле животных, то есть он не проникает в клетки. Однако, несмотря на это, Prx6 эффективно нейтрализует пероксиды, попадающие из клеток во внеклеточное пространство, подавляет развитие окислительного стресса и апоптотическую гибель клеток, что позволяет значительно снизить повреждение всей ткани»,  — комментирует  Марс Шарапов , ведущий научный сотрудник лаборатории механизмов рецепции Института биофизики клетки РАН и научный сотрудник Научно-технологического центра экстремальной и неотложной медицины МФТИ.

Таким образом, применение Prx6 может быть эффективным подходом в профилактике и лечении ишемии/реперфузии почек, а также в сохранении изолированных почек во время трансплантации.